Плетал

 (Pletal®)
Эмпирическая формула:
C20H27N5O2.
Активный ингридиент: 6 - [4 - (1-циклогексил-1 Н -тетразол-5-ил) бутокси] -3,4-дигидро-2 (1 Н )-хинолинон, CAS-73963-72-1.
Молекулярная масса: 369,46.
Структурная формула:
 Плетал
Химические свойства:
Цилостазол - белый кристаллический порошок, без запаха, плохо растворимый в  спирте  (метанол,  этанол) и  практически не растворим в воде, 0,1 N растворе HCl и 0,1 N растворе NaOH.
Таблетки Pletal® - белого цвета, круглые, с плоской поверхностью, с гравировкой на одной из сторон. Препарат выпускается  в упаковках по 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 и 168 таблеток. Упаковки 100, 112 и 168 таблеток предназначены только для клинического использования и не могут распространяться через розничную сеть.
Неактивные ингредиенты: кальций, карбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, гидроксипропилметил-целлюлоза  2910,  стеарат  магния, микрокристаллическая целлюлоза.

Клиническая фармакология

Механизм действия
Плетал (цилостазол) является производным хинолинона.  Механизм  действия цилостазола  до конца не изучен. Клиническое использование Pletal® основано на  способности  цилостазола  специфически блокировать  клеточные  фосфодиэстеразы.
Эмпирический механизм действия Pletal® выглядит следующим образом: Pletal®  и некоторые  его метаболиты,  воздействуя на цАМФ, блокируют клеточные   фосфодиэстеразы, преимущественно 3-го типа  (PDE III ингибиторы). В результате ингибирования  фосфодиэстеразной  активности  подавляется деградация  цАМФ с дальнейшим  увеличением  его (цАМФ) уровня преимущественно в тромбоцитах и стенках кровеносных сосудов, что в свою очередь приводит к блокаде  агрегации  тромбоцитов и расширению кровеносных сосудов.
Pletal® обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, в том числе тромбином, АДФ, коллагеном,  арахидоновой кислотой, адреналином  и напряжением  сдвига.
Pletal®  снижает уровень циркулирующих липидов плазмы, что было изучено у пациентов, принимающих Pletal®. Через 12 недель у пациентов, принимающих Pletal®, по сравнению с пациентами принимающими плацебо, Pletal®, в дозе 200 мг в сутки, в два раза снижал уровень  триглицеридов  и  на 10% увеличивался  уровень HDL-холестерина.

Плетал


Сердечнососудистые эффекты
Плетал
(Сilostazol)  влияет как на сами сосуды так и на сердечно-сосудистую систему в целом. В частности, прием Pletal® приводит к значимому расширению бедренной, позвоночной,  сонной и брыжеечных артерий. В то же время установлено, что расширение этих артерий происходит неодинаково. Бедренная артерия расширяется больше чем позвоночная, а сонная больше чем брыжеечные артерии. Почечные  артерии вообще не реагируют на воздействие  цилостазола.
У собак и обезьян вида Сynomolgous, цилостазол вызывал учащение пульса, изменял  сократительную способность миокарда, коронарный кровоток, желудочковый автоматизм, АВ проводимость, что собственно  и следовало ожидать от ингибитора ФДЭ III.  Данный эффект является дозозависимым.  
В экспериментах на добровольцах установлено увеличение частоты сердечных сокращений  в зависимости от дозы получаемого препарата. В среднем частота возрастала на 5,1 и 7,4 удара в минуту у пациентов, получавших  50 и 100 мг препарата в сутки соответственно.  У 264 пациентов эти эффекты оценивали с помощью Холтеровского мониторирования. Было зарегистрировано, что  увеличение суточной  дозы препарата приводило к увеличению случаев желудочковой экстрасистолии и транзиторной желудочковой тахикардии по сравнению с  пациентами, получавшими плацебо  или терапевтические дозы препарата.

Фармакокинетика
После приема внутрь Плетал  хорошо всасывается.  Одновременный прием жирной пищи увеличивает поглощение примерно с 90%-ным увеличением Cмакс и 25%-ным увеличением  AUC.  Абсолютная биодоступность  не известна. Цилостазол интенсивно  метаболизируется  в печени с помощью ферментной системы цитохрома Р-450, главным образом 3A4  и, в меньшей степени, 2С19. Образовавшиеся метаболиты в значительной степени выводятся с мочой.
В результате распада образуются два активных метаболита, при этом уровень одного из них составляет, по меньшей мере, 50% от общей фармакологической активности Pletal®. Его фармакокинетика дозозависима.  Период полувыведения цилостазола и его активных  метаболитов  составляет  11-13 часов. Максимальная  концентрация  в крови цилостазола  и его активных метаболитов  достигается в течении 2-х ч с момента приема препарата. Постоянной концентрации цилостазол и его метаболиты  достигают  в течении нескольких дней. Фармакокинетика цилостазола и его двух основных активных метаболитов были похожи как у  здоровых лиц, так  и у больных, с  заболеваниями  периферических артерий (PAD).

Плетал

Распределение
Связывание с белками  плазмы и эритроцитами
Цилостазол  на  95-98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Средний процент связывания 3,4-дегидро-цилостазола  -  97,4%, а для 4'-транс-гидрокси-цилостазола составляет 66%.  Печеночные трансаминазы  не влияют на связывание цилостазола  с белками. Свободная  фракция цилостазола  была  на 27%  выше  у пациентов с нарушением функции почек, чем у здоровых добровольцев. Смещение клиренса связывания цилостазола с  белками  плазмы при введении эритромицина, хинидина,  варфарина  и омепразола  не было клинически значимым.

Обмен веществ и выделение
Цилостазол  распадается  преимущественно путем печеночного метаболизма с последующей экскрецией  метаболитов  с мочой. На основе лабораторных  исследований, первичных изоферментов, участвующих  в обмене  цилостазола выяснено, что данные изоферменты   относятся  к  CYP3A4  и, в меньшей степени, CYP2C19 типам. Фермент, ответственный за метаболизм 3,4-дегидро-цилостазола, как наиболее активного  метаболита, неизвестен.
После перорального введения 100 мг радиоактивного цилостазола, 56% от общего количества метаболитов в плазме составлял нерасщепленный  цилостазол,  15%  -  3,4-дегидро-цилостазол (4-7 раз активнее цилостазола)  и  4% - 4-транс-гидрокси-цилостазол (активность данного метаболита сопоставима с  цилостазолом). До 74% препарата выводится с мочой. Примерно 20%  Pletal® выводится с калом. Около 30% дозы выводится с мочой в виде 4'-транс-гидрокси-цилостазола, менее 2% дозы выводится в виде 3,4-дегидропролин цилостазола.  Остальная часть выводится в виде других метаболитов, ни один из которых не превышает 5%. Нами  не было получено никаких доказательств индукции печеночных трансаминаз.

Плетал

Влияние на возраст и пол
Не замечено существенного различия влияния цилостазола на пациентов разного возраста (от 50 до 80 лет) и пола.

Влияние курения на эффективность применения цилостазола
Фармакокинетический  анализ показывает, что курение снижает экспозицию  цилостазола примерно на 20%.

Печеночная  недостаточность
Фармакокинетика цилостазола  и его метаболитов практически идентична между здоровыми людьми и людьми страдающими печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.  Влияние цилостазола на пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалось.

Почечная  недостаточность
Динамика активности цилостазола и его метаболитов сходна у здоровых людей и пациентов с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности.
Тяжелая почечная недостаточность увеличивает клиренс как самого цилостазола в крови, так и уровень его активных  метаболитов.  Изменяется также и степень связывания плазменных белков с цилостазолом и его метаболитами, что ведет к изменению степени ингибирования ФДЭ 3-го типа. Именно поэтому при назначении препарата  Pletal® больным с тяжелой почечной недостаточностью необходимо корректировать дозы препарата.   Применение препарата у пациентов  находящихся  на диализе не изучено, но, маловероятно, что цилостазол может быть эффективно элиминирован  путем  диализа  из-за его высокой связывающей способности с белками плазмы (95-98%).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ  С ЦИЛОСТАЗОЛОМ
Цилостазол может взаимодействовать с другими ингибиторами тромбоцитов и изменять как собственную фармакокинетику, так и фармакокинетику тех препаратов, с которыми взаимодействует. Это, прежде всего, касается  изменения   фармакокинетики  взаимодействия цилостазола и его активных метаболитов с изоферментами CYP3A4 или CYP2C19. Именно поэтому следует уменьшить дозу  Pletal® при одновременном приеме с препаратами также метаболизирующимися с участием  ферментов цитохрома Р-450. 

Аспирин
Краткосрочное (меннее 4-х дней) совместное применения аспирина  и Pletal® увеличивает ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 22% -37% по сравнению с применением аспирина и Pletal® в одиночку. Краткосрочное (≤ 4 дня) совместное применение аспирина с Плетал при воспалительном процессе увеличивает ингибирование  агрегации тромбоцитов более чем на 20% по сравнению с Pletal®,  применяемым  в одиночку, и на 48% по сравнению с аспирином, применяемым в составе монотерапии. Тем не менее, краткосрочные совместное введение аспирина с Pletal® не оказывает клинически значимого влияния на PT, АПТВ, или время кровотечения по сравнению с монотерапией аспирином. Эффекты долгосрочного совместного применения в общей популяции неизвестны. Исследование взаимодействия Pletal® и аспирина проводилось нами в восьми рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых клинических исследованиях у 201 пациента. Наиболее часто применяемые дозы и  длительность терапии аспирином были 75-81 мг ежедневно в течение 137 дней (107 пациентов) и 325 мг ежедневно в течение 54 дней (85 больных). Нами не было зарегистрировано какого-либо явного увеличения частоты геморрагических осложнений  у пациентов, прини-мавших совместно аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо или же эквивалентные дозы одного аспирина.

Варфарин
Система изоферментов цитохрома Р-450 участвует в метаболизме R-варфарина (CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19) и в метаболизме S-варфарина (CYP2C9). Цилостазол не ингибирует этот метаболизм и фармакологическое воздействие (PT, АЧТВ, время кровотечения или агрегацию тромбоцитов)  R-и S-варфарина после принятия варфарина в однократной дозе 25мг.
Эффекты,  возникающие при  использовании повторных доз  варфарина и Pletal®,  не исследовались.
Плетал

Клопидогрель
Применение  клопидогреля совместно с цилостазолом способно незначительно увеличить плазменную концентрацию цилостазола и его активных метаболитов.

Ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4
В качестве сильного ингибитора CYP3A4 совместно со 100мг  цилостазола  был применен  кетоконазол в дозе 400 мг. В результате плазменный клиренс цилостазола увеличился на 94% (С max) и AUC на 117%.   Другие сильные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол,  флуконазол,  миконазол,  флувоксамин,  флуоксетин,  нефазодон и сертралин, имели сходные эффекты, что вполне можно было бы ожидать.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Эритромицин и другие макролиды:
Эритромицин  является  умеренным  ингибитором  CYP3A4.  Использование  эритромицина  в дозе 500 мг каждые 8 ч и однократной дозы  цилостазола, равной 100мг, приводило к  увеличению плазменного клиренса  цилостазола (C макс) на 47% и AUC на 73%.  
Ингибирование цилостазолом  метаболизма  эритромицина, приводило к образованию 4'-транс-гидрокси-цилостазола и увеличивало плазменный клиренс этого соединения до AUC до 141%.
Другие макролиды (кларитромицин) проявляли сходные эффекты. Несколько отличались плазменные эффекты, проявляемые при взаимодействии азитромицина и цилостазола.
 
Дилтиазем
Дилтиазем в дозе 180 мг изменял плазменный клиренс цилостазола на 30%. При этом AUC цилостазола увеличивалась не более чем на 40%.

Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок  увеличил C макс цилостазола на  50%, но при этом не оказывал никакого влияния на AUC.

Ингибиторы CYP2C19

Омепразол
Омепразол не оказывает существенного влияния на метаболизм цилостазола, однако,  системный клиренс  3,4-дегидропролин цилостазола увеличивался  на 69%, вероятно, в результате  ингибирования омепразолом  CYP2C19.

Хинидин
При одновременном применении хинидина и цилостазола в дозе 100 мг не выявлено  изменений  фармакокинетики цилостазола.

Ловастатин (Lovastatin)
Одновременное применение ловастатина и цилостазола уменьшает  C макс и AUC цилостазола на 15%.  Также, хотя и незначительно, уменьшается концентрация активных метаболитов цилостазола.
Сочетанное применение  цилостазола  и ловастатина  повышает  уровень ловастатина  и его основного метаболита β-гидрокси ловастатина  примерно на 70% (AUC 70%).  Однако, нами не выявлено какого либо влияния этого повышения на клиническое состояние пациентов.

Клинические исследования
Способность препарата Плетал существенно улучшать клиническую картину  у пациентов со стабильной перемежающейся  хромотой  изучалось на примере восьми крупных рандомизированных, плацебо-контролируемых,  двойных слепых клинических исследованиях,  продолжительностью от 12 до 24 недель. Использовались дозы Pletal® - 50 мг два раза в день (n = 303), 100 мг два раза в день (n = 998) и плацебо (n = 973). Эффективность лечения определялась  в первую очередь по изменению  дистанции и времени ходьбы с использованием беговой дорожки.
По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших Pletal®  в дозе 50 или 100мг два раза в день, было выявлено  статистически значимое увеличение, как пройденного расстояния, так и времени  до наступления боли в ногах и других ограничивающих движения симптомов.  Указанный эффект  при применении Pletal® обнаруживался уже на второй неделе исследования.
Во всех восьми клинических испытаниях зарегистрировано  увеличение  время  движения и пройденного расстояния   у  пациентов, получавших 100 мг Pletal® ежедневно, что составило  28% и 100% от исходного. Изменения в группе плацебо составили от  10% до 41%.
Вопросник, который вводился в шесть из восьми клинических исследований, оценивал влияние терапевтического эффекта применения  Pletal® на способность пациентов к передвижению. В обобщенном анализе этих шести исследований у пациентов, получавших Pletal® в дозе 100 мг два раза в день и 50 мг два раза в день, выявлено улучшении  как скорости ходьбы по сравнению с плацебо,  так и длительности движения. Улучшения  при ходьбе были зарегистрированы у различных групп пациентов.  Они не зависели от возраста, пола, курения, наличия сахарного  диабета, продолжительности заболевания периферических артерий, сопутствующего применения  бета-блокаторов  или антагонистов кальция. Применение Pletal® не изучалось у пациентов с быстро прогрессирующей облитерацией конечностей или у пациентов с наличием болей в ногах в покое, а также у пациентов с ишемическими язвами ног или гангреной.
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование Фаза IV  было проведено для оценки долгосрочных последствий использования цилостазола.
Исследование воздействия Плетал проводилось нами также у  1439 пациентов с перемежающейся хромотой и симптомами сердечной недостаточности разной степени тяжести. К сожалению,  эти испытания  были прекращены досрочно  из-за трудностей оценки результатов у пациентов этой категории  в связи с большей, чем ожидалось, смертностью от сопутствующей патологии.
Что касается смертности, то эти наблюдения проводились нами в течении 36 месяцев. Индекс Каплана-Майера, оценивающий частоту событий смерти в период времени использования исследуемого препарата со средним временем изучения препарата (18 месяцев),  составил  5,6% (95% ДИ от 2,8 до 8,4%) в группе, где применялся цилостазол  и 6,8% (95 % ДИ от 1,9 до 11,5%) в группе плацебо. Эти данные являются достаточным, чтобы исключить 75%-ное увеличение риска смертности в ответ на применения цилостазола.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Плетал показан для лечение пациентов с симптомами облитерации сосудов нижних конечностей, различной степени тяжести.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Плетал противопоказан пациентам с известной или подозреваемой гиперчувствительностью к любому из  компонентов препарата.
Плетал противопоказан пациентам с застойной сердечной недостаточностью.
Данное утверждение основывается на том, что цилостазол и некоторые его активные метаболиты являются ингибиторами фосфодиэстеразы III. Препараты с подобным механизмом действия вызвали снижение выживаемости пациентов с застойной сердечной недостаточностью по сравнению с пациентами получавшими плацебо. Особенно это проявлялось у  пациентов с III-IV степенью застойной сердечной недостаточности. На основании этого мы считаем, что Pletal® может проявлять подобное действие  и поэтому также противопоказан пациентам с застойной сердечной недостаточностью любой степени тяжести. Однако, специальные исследования такого профиля по данному препарату нами не проводились.
Плетал противопоказан пациентам с отсутствием гемостаза и любыми активными кровотечениями, такими как кровотечение при язвенной болезни или внутричерепные кровоизлияния.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Гематологические побочные реакции
В редких случаях при применении цилостазола  регистрировалась  тромбоцитопения или лейкопения,  имеющая тенденцию к  агранулоцитозу.  Это происходило,  когда цилостазол не был отменен вовремя.  Однако, агранулоцитоз  был обратимым  после прекращения приема цилостазола.

Использование клопидогреля
Существует достаточно ограниченная информация относительно эффективности и безопасности одновременного использования цилостазола и клопидогреля. Учитывая,  что оба препарата обладают способностью подавлять агрегацию тромбоцитов рекомендуется проявлять осторожность при их совместном применении.
 
Информация для пациентов
Пациентам следует рекомендовать: внимательно ознакомиться с инструкцией по применению перед использованием Pletal®.
Пациенту следует понимать, что Плетал не может оказать немедленное влияние на симптомы болезни, так как не является препаратом экстренной помощи.  В то же время пациенты  могут  испытать некоторые положительные изменения  уже через  2 до 4 недели  после начала приема препарата, однако, это не является показанием к сокращению курса лечения препаратом. Каждый пациент должен помнить , что лечение не может продолжаться менее 12 недель для получения достаточного положительного эффекта.

Печеночная недостаточность
Применение препарата у пациентов с умеренной или тяжелой формой печеночной недостаточности не было изучено в клинических испытаниях.
В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении Pletal® у больных этой категории.

Почечная недостаточность
Применение Pletal® у пациентов находящихся на программном  диализе не изучено, но, маловероятно, что цилостазол может быть  эффективно удален из крови путем диализа  из-за его высокой связывающей способности с  белками  (95-98%).
В то же время требуется осторожность при использовании Pletal® у больных с тяжелой почечной недостаточностью: клиренс  креатинина менее <25 мл / мин.

Лекарственное взаимодействие
Как известно Pletal®  метаболизируется с помощью ферментной системы цитохрома Р-450. Поэтому, следует проявлять осторожность при совместном  применении Pletal® с препаратами блокирующими изоферменты цитохрома P-450, особенно изоферменты CYP3A4 (кетоконазол и эритромицин) и CYP2C19 (омепразол). Фармакокинетические исследования показали, что омепразол и эритромицин способны значительно увеличить системный уровень цилостазола  и  его основных метаболитов.
Фармакокинетические исследования показали более высокую концентрацию цилостазола  у пациентов, одновременно получавших цилостазол и  дилтиазем.

Взаимодействие с другими антиагрегантами
Pletal® обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Поэтому следует с осторожностью применять препарат у пациентов с риском кровотечения или после операции. Агрегация тромбоцитов возвращается к норме в течение 96 часов после отмены Pletal®. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих Pletal®  совместно с другими антиагрегантами, а также у пациентов с тромбоцитопенией.

Сердечнососудистая недостаточность
Повторное пероральное введение цилостазола  экспериментальным собакам  (в дозе более 30 мг/кг/ массы тела в сутки  в течение 52 недель  и более 150мг /кг/ в сутки в течение 13 недель и 450 мг/кг/ сутки в течение 2 недель) не выявило у них каких-либо изменений со стороны сердечнососудистой системы. Это относится к таким исследованным нами патологиям как:
- эндокардиальное кровотечение;
- отложение гемосидерина на стенках левого желудочка с последующим его фиброзом;
- кровоизлияние в стенки правого предсердия;
- кровоизлияние и некроз гладкой мускулатуры и стенок коронарных артерий;
- утолщение интимы коронарных артерий;
- коронарный артериит и периартериит.
Прием цилостазола в минимальной дозе (менее 100мг/сутки) в течение 52-недель не выявил каких-либо существенных сердечнососудистых  нарушений, в связи с незначительным  системным воздействием цилостазола.  
Сходные данные были получены и у собак после применения  других лекарственных веществ, обладающих положительными инотропными свойствами (включая ингибиторы ФДЭ III), а также  сосудорасширяющих средств. Сердечнососудистые изменения отсутствовали также у  экспериментальных крыс после 5 и 13 недельного приема цилостазола в дозах до 1500 мг/кг/сутки.
Нами было проведено исследование, в ходе которого  цилостазол применялся в дозе 150мг/кг/сутки в течение  52 недель. Это исследование также проводилось нами  на лабораторных крысах. Выявлено отсутствие сердечнососудистых осложнений у  испытуемых животных, что по нашему мнению связано с низким уровнем несвязанного  цилостазола.  Результаты, полученные у самок, были сходными с результатами, полученными у самцов.
В экспериментах на обезьянах установлено, что сердечнососудистые осложнения отсутствовали  у обезьян после перорального приема  цилостазола  в течение 13 недель в дозе до 1800 мг/кг/сутки. Это связано с тем, что у обезьян плазменные уровни цилостазола и его активных метаболитов были  ниже, чем у человека, принимающим  MRHD.

Канцерогенез, мутагенез, влияние на оплодотворение
Установлено, что применение цилостазола  у  самцов и самок лабораторных крыс и мышей в течение 104 недель  в дозах до 500 мг/кг/сутки и 1000 мг/кг/сутки не обнаруживает достоверных доказательств индукции канцерогенеза.  При этом указанные дозы были больше, чем MRHD у человека. Присутствие цилостазола не влияло на мутации бактериальных генов,  репарации бактериальной ДНК и  мутации генов млекопитающих (мышей).  В то же время было зарегистрировано значительное увеличение хромосомных аберраций в пробирке с клетками яичников  китайского хомяка.
Цилостазол  не влияет на фертильность (спариваемость) животных в дозах до 1000 мг/кг/сутки. Хотя, указанная доза  была больше, чем доза, воздействующая на человека.

Беременность
В исследовании влияния перорального введения цилостазола в дозе 1000мг/кг/сутки на развитие плода лабораторных крыс  зарегистрировано наличие токсического воздействия на организм плода.  Данное воздействие вызывало  снижение  веса плода,  увеличение случаев  сердечнососудистых, почечных, скелетных и других аномалий (межжелудочковой перегородки, дуги аорты и подключичной артерии, расширение почечной лоханки, 14-го ребра, запоздалое окостенение).  При этой дозе  системное  воздействие  несвязанного цилостазола у небеременных крыс  была приблизительно в 5 раз выше MRHD  человека.  Учащение случаев незаращения межжелудочковой перегородки и запоздалого окостенения были также отмечены и в группе животных,  в которой цилостазол вводился в дозе 150 мг/кг/сутки.
В экспериментах на беременных  кроликах, по исследованию развития токсичности,  установлено, увеличение случаев замедления окостенения грудины  при применении цилостазола в дозе 150 мг /кг/сутки.  У небеременных кроликов получавших цилостазол в дозе 150 мг/кг/сутки  воздействие несвязанного цилостазола было значительно ниже, а воздействие 3,4-дегидропролин цилостазола было вообще незначительным.
Применение  цилостазола лабораторным крысам на поздних сроках беременности и в период лактации  вызывало увеличение случаев мертворожденности  и снижение веса плода при рождении. Данный эффект отмечался при суммарной дозе  цилостазола равной  150 мг/кг/сутки.
В настоящее время нет никаких данных о применении цилостазола у беременных женщин.

Кормящие матери
Цилостазол способен проникать в грудное молоко лабораторных крыс. В связи с этим,  из-за  потенциального риска развития осложнений  у  грудных детей, лечение  Pletal®  во время кормления  должно быть прекращено.

Использование у детей
Безопасность и эффективность использования Pletal®  в педиатрической практике не  установлено.

Использование  в  гериатрии
Из общего числа субъектов (N = 2274), участвовавших в клинических исследованиях,  56%  пациентов были лица в возрасте 65-лет и старше,  16% -  в возрасте свыше 75-лет. Выяснилось отсутствие различий в безопасности и эффективности применения Pletal® между разными возрастными  группами пациентов. В то же время необходимо заметить, что проведенные фармакокинетические исследования не раскрывают влияние возрастных особенностей на всасывание, распределение, метаболизм и элиминацию цилостазола и его метаболитов.

Побочное действие
Побочное действие цилостазол оценивалось  в восьми плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 2274 пациентов, получавших Pletal® в дозе  50 или 100 мг два раза в день (N = 1301) и плацебо (n = 973), со средней продолжительностью лечения 127 дней для пациентов с Pletal® и 134 дня для пациентов, получавших плацебо.
Основным побочным эффектом Pletal® зарегистрированным нами в результате этих исследований (≥ 3% пациентов)  была головная боль, не требовавшая  прекращения лечения. Она  регистрировалась  с частотой 1,3%, 3,5% и 0,3% у пациентов, получавших 50 и 100 мг Pletal®  два раза в день и пациентов получавших плацебо, соответственно.  Другим побочным эффектом, наблюдавшимся нами, было сердцебиение и диарея (1,1% пациентов принимавших цилостазол (все дозы) и 0,1% для плацебо).
Наиболее частые побочные  эффекты, имевшие место у ≥ 2% пациентов,  принимавших  Pletal® в дозе  50 или 100 мг два раза в день, приведены в таблице (см. ниже).
В течении исследования мы наблюдали и другие нежелательные явления. Однако, они не могут быть в полной мере отнесены к побочным эффектам самого цилостазола, так как  они  наблюдались  и в группе с плацебо.  Общая частота побочных явлений была не более  ≥ 2%.  К данным явлениям нами были отнесены: астения, артериальная гипертензия, рвота, судороги ног, гипестезия, парестезии, одышка, сыпь, гематурия, мочевой синдром, синдром гриппа, стенокардия, артрит, бронхит.

Нежелательных явления

ОРГАНИЗМ В ЦЕЛОМ PLT 50 mg два раза в сутки (N = 303) PLT 100 mg два раза в сутки (N = 998) ПЛАЦЕБО два раза в сутки (N = 973)
Боль в животе 4 5 3
Боль в спине 6 7 7
Головная боль 27 34 14
Инфекция 14 10 8
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА PLT 50 mg два раза в сутки (N = 303) PLT 100 mg два раза в сутки (N = 998) ПЛАЦЕБО два раза в сутки (N = 973)
Серцебиение 5 10 1
Тахикардия 4 4 1
СИСТЕМА  ПИЩЕВАРЕНИЯ PLT 50 mg два раза в сутки (N = 303) PLT 100 mg два раза в сутки (N = 998) ПЛАЦЕБО два раза в сутки (N = 973)
Неоформленный стел 12 15 4
Диарея 19 7 -
Диспепсия 6 6 4
Метеоризм 2 3 2
Тошнота 6 7 6
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ  НАРУШЕНИЯ PLT 50 mg два раза в сутки (N = 303) PLT 100 mg два раза в сутки (N = 998) ПЛАЦЕБО два раза в сутки (N = 973)
Периферические отеки 9 7 4
ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНЫЙ АППАРАТ PLT 50 mg два раза в сутки (N = 303) PLT 100 mg два раза в сутки (N = 998) ПЛАЦЕБО два раза в сутки (N = 973)
Боль в мышцах 2 3 2
Тахикардия 4 4 1
НЕРВНАЯ  СИСТЕМА PLT 50 mg два раза в сутки (N = 303) PLT 100 mg два раза в сутки (N = 998) ПЛАЦЕБО два раза в сутки (N = 973)
Головокружение 9 10 6
Шаткость 3 1 1
СИСТЕМА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ PLT 50 mg два раза в сутки (N = 303) PLT 100 mg два раза в сутки (N = 998) ПЛАЦЕБО два раза в сутки (N = 973)
Усиление кашля 3 4 3
Фарингит 7 10 7
Ринит 12 7 5


Менее частыми побочными эффектами (<2%), наблюдавшиеся у пациентов использующих Pletal® в дозе 50 мг два раза в день  или 100 мг два раза в день,  перечислены ниже.

Организм в целом:
озноб, отек лица, лихорадка, общий отек, недомогание, тугоподвижность шеи, боль в области таза, забрюшинное кровотечение.

Сердечнососудистая система:
фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, инсульт, транзиторная церебральная ишемия, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, кровоизлияние, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, транзиторная ишемия миокарда, узловая аритмия, ортостатическая гипотензия, суправентрикулярная тахикардия, обморок, варикозное расширение вен, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия.

Пищеварительная система:
анорексия, желчно-каменная болезнь, колит, язва двенадцатиперстной кишки, дуоденит, кровотечение из вен пищевода, эзофагит, повышение ГГТ, гастрит, гастроэнтерит, кровавая рвота, мелена, язвенная болезнь, пародонтальный абсцесс, ректальное кровотечение, язва желудка, отек языка.

Эндокринная система: сахарный диабет.

Система кроветворения:
анемия, экхимоз, железодефицитная анемия, полицитемия, пурпура.

Обмен веществ: повышение уровня креатинина, подагра, гиперлипидемия, гиперурикемия.

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, боль в костях, бурсит.

Нервная система: беспокойство, бессонница, невралгии.

Дыхательная система: астма, носовые кровотечения, кровохарканье, пневмония, синусит.

Кожа и ее придатки: сухость кожи, фурункулез, гипертрофия кожи, крапивница.

Органы чувств:  амблиопия, слепота, конъюнктивит, диплопия, боль в ухе, глазные кровотечения, кровоизлияние в сетчатку, шум в ушах.

Мочеполовая система: альбуминурия, цистит, частое мочеиспускание, вагинальные кровотечения, вагинит.

Опыт постмаркетингового применения:
Перечисленные эффекты были зарегистрированы после начала клинического применения  Плетал  в США.

Система кроветворения:
Агранулоцитоз, апластическая анемия, гранулоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям.

Сердечнососудистая система:
Трепетание/мерцание предсердий, удлинение интервала QT, полная атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, брадиаритмия. В перечисленных случаях цилостазол назначался в связи с наличием у него положительного хронотропного эффекта.

Желудочно-кишечные расстройства:
Желудочно-кишечные кровотечения

Общие заболевания:
Боль, боль в груди, приливы

Гепатобилиарная система:
Дисфункции печени, транзиторное повышение печеночных трансаминаз, желтуха

Травмы, отравления и процедурные осложнения:
Экстрадуральная гематома и субдуральная гематома

Лабораторные исследования:
гипергликемия, увеличение содержания в крови мочевой кислоты, тромбоцитопения, лейкоцитопения, повышение азота мочевины в крови (мочевина крови увеличивается), повышение кровяного давления.

Расстройства нервной системы:
Внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, нарушение мозгового кровообращения

Система органов дыхания:
Легочное кровотечение, интерстициальная пневмония

Кожа и ее придатки:
Подкожные кровотечения, зуд, кожные высыпания, включая синдром Стивена-Джонсона, медикаментозный дерматит,

Сосудистые нарушения:
Подострый тромбоз (случай подострого тромбоза произошел у пациента, получавших аспирин и  цилостазол для профилактики тромботических осложнений после коронарного стентирования)

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Информация о передозировке Pletal® крайне ограничена. Возможно, признаки  острой передозировки Pletal® можно ожидать  при бесконтрольном  использовании препарата.  К ним относятся:  сильная головная боль, диарея, гипотензия, тахикардия и, возможно, аритмия. Пациент, принимающий Pletal®, должен тщательно наблюдаться лечащим врачом. Поскольку цилостазол связывается с  белком, то маловероятно, что он может быть эффективно удален при помощи  гемо- или перитонеального диализа.  LD 50 при оральном применении цилостазола составляет > 5,0 г/ кг у мышей и крыс и> 2,0 г / кг у собак.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Рекомендуемая дозировка Pletal® составляет 100 мг  два раза в день,  которую  следует  принимать как минимум за полчаса до или через два часа после завтрака и ужина. Дозу в  50 мг следует рассматривать только при совместном приеме Pletal® с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол,  итраконазол, эритромицин и дилтиазем, а также  при совместном приеме Pletal®  с ингибитором CYP2C19 - омепразолом.
Принимая Pletal®, пациенты могут отмечать положительную динамику уже через 2 до 4 недели  после начала приема препарата, но лечение должно продолжаться не менее чем 12 недель для достижения положительного эффекта.

Прекращения терапии
Имеющиеся данные позволяют предположить, что Pletal®  может быть  отменен  без синдрома отмены.
Pletal® поставляется в дозировках по 50 мг и 100 мг. 50 мг таблетки белые, треугольные, с гравировкой Pletal®  50.
100 мг таблетки белого цвета, круглые, с гравировкой Pletal®  100.
ХРАНЕНИЕ
Храните Pletal®  при 25 ° C (77 ° F); разрешается временное хранение препарата от  15 до 30 ° C (59-86 ° F) [см. USP контролируемых комнатной температуре].

Изготовитель:  Otsuka Pharmaceutical Co. Токусима 771-0192, Япония

Плетал

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

Эта брошюра была утверждена 10/2009 государствами-членами Европейского экономического сообщества.

В данном обобщении перечислены  побочные эффекты,  которые  были зарегистрированы во время использования препарата Pletal®, однако,  нам  не известно, как часто эти эффекты  могут встречаться при применении Pletal®.
К ним в частности относятся  изменения в крови, снижение артериального  давления, раздражении кожных покровов, снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, насморк, конъюнктивит, звон в ушах, затрудненное дыхание, анорексия, вялость, персистирующий гепатит, лихорадка, приливы, экзема и другие кожные высыпания.  Если вы заметите любую из вышеперечисленных  реакций  или же симптомы не указанные в этом  информационном листке, немедленно  сообщите об этом своему врачу или фармацевту.
Состав упаковки: листок-вкладыш содержащий  информацию  для пользователя Pletal® 100 мг , блистеры содержащие таблетки. Перед применением обязательно прочитайте настоящую инструкцию. Не выбрасывайте листок-вкладыш после прочтения!  Возможно, вам придется прочитать ее еще раз.
Если у Вас возникли вопросы, пожалуйста, обратитесь к вашему врачу или фармацевту. Не забудьте, что данное лекарство должно быть выписано вам по строгим показаниям. Не передавайте его другим.  Прием препарата без показаний может навредить этим лицам. Если вы обнаружите любую из перечисленных выше реакций у вас, немедленно сообщите об этом своему лечащему врачу или фармацевту. Храните Pletal® в недоступном для детей месте. Не используйте Pletal® после истечения срока годности, указанного на коробке и блистере после "EXP". Срок годности относится к последней дате месяца. Медикаменты не должны утилизироваться через сточные воды или бытовые отходы. Проконсультируйтесь с Вашим врачом, как избавиться от лекарства. Эти меры помогут защитить окружающую среду.
Активным веществом Pletal® является цилостазол. Одна таблетка содержит 100 или 50 мг цилостазола. Другие ингредиенты: кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, кармеллоза кальция, гипромеллоза и стеарат магния.  Таблетки Pletal® -  белого цвета, круглые, с плоской поверхностью, с гравировкой на одной  из сторон. Препарат поставляется в упаковках по 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 или 168 таблеток. Упаковки по 100, 112, 168 таблеток предназначены только для клинического применения и не предназначены для розничной продажи.  Производитель и владелец регистрационного удостоверения:  Otsuka Pharmaceutical Co. Токусима 771-0192, Япония.
Pletal® принадлежит к группе лекарств, называемых ингибиторами фосфодиэстеразы 3-го типа. Механизм действия этого препарата заключается в восстановлении кровотока по кровеносным сосудам и уменьшении свертывания крови вследствии обратимой блокады тромбоцитов. Основным показанием к применению препарата Pletal®  является – облитерация сосудов различной степени тяжести, основным клиническим проявлением  которой является  "перемежающаяся хромота". Перемежающаяся хромота - не единственным симптомом облитерации. Очень часто облитерация сопровождается появлением болей в ногах разной интенсивности, возникающих при ходьбе или появляющихся в покое, что является проявлением недостаточности кровоснабжения в ногах.
Pletal® увеличивает  расстояние, которое вы можете проходить без боли, а также длительность ваших пеших прогулок, так  улучшает циркуляцию крови в ногах.
Не принимайте Pletal® если у вас аллергия (гиперчувствительность), к какому либо компоненту Pletal® . Если у вас имеется  "сердечная недостаточность" или какие либо сопутствующие состояния сопровождающиеся повышенным риском кровотечения.  Инсульт,  произошедший за шесть месяцев до начала приема Pletal® является противопоказанием к назначению препарата.  Не назначайте Pletal® себе самостоятельно без консультации с врачом. Поставьте в известность своего лечащего врача, если у вас имеются проблемы с глазами, сахарный диабет, неконтролируемое кровяное давление, имеются серьезные заболевания почек и печени, если вы беременны. Особая осторожность при назначении Pletal® необходима,  если у вас есть серьезные проблемы с сердцем, и любые проблемы с его ритмом. Если у вас имеются показания к проведению операции, в том числе и стоматологической, скажите вашему доктору или дантисту, что Вы принимаете Pletal®.
Если вы заметите даже незначительное кровотечение, уведомите об этом своего врача или прекратите временно принимать Pletal® до консультации с ним. Необходимо уведомить своего врача о применении других лекарственных  средств до начала  Pletal®. Это особенно относится к применению препаратов  для лечения болезненных  или воспалительных заболеваний мышц или суставов,  препаратов  снижающих свертываемость крови (например, аспирин [ацетилсалициловая кислота], клопидогрель, варфарин). Если вы принимаете такие лекарства совместно  с Pletal®  ваш лечащему врачу  необходимо проводить контрольные анализы крови на свертываемость.
Некоторые лекарства могут нивелировать эффекты  Pletal® при совместном применении. Они могут либо увеличить побочные эффекты Pletal® или сделать Pletal® менее эффективным. В свою очередь Pletal®  может оказывать  аналогичное  влияние на применяемые совместно с ним препараты.  Перед тем, как начать принимать Pletal® сообщите врачу, если вы принимаете: эритромицин или рифампицин,  кетоконазол,  омепразол,  дилтиазем,  цизаприд ,  ловастатин или симвастатин,  галофантрин,  пимозид, производные спорыньи (для лечения мигрени) карбамазепин или фенитоин (для лечения судорог),  зверобой (растительное лекарственное средство).
Если вы не уверены, применяете ли вы указанные лекарственные средства, обратитесь к врачу или фармацевту за консультацией.  Перед тем, как начать принимать Pletal®, пожалуйста, сообщите врачу, о приеме вами препаратов снижающих давление,  так как Pletal® может оказывать суммационный эффект на ваше кровяное давление. Если у вас регистрируется слишком низкое кровяное давление в ответ на прием назначенных вам гипотензивных средств, то совместное применение с Pletal® , без соответствующей коррекции дозы гипотензивного препарата, может вызвать еще большее падение давления вплоть до возникновения обморочного состояния. Помните, что принимать Pletal® необходимо за 30 мин до еды или через 2 часа после еды запивая небольшим  колличесвом воды.
Беременность и кормление грудью является прямым противопоказанием к приему Pletal®.  Если вы беременны, или у вас есть подозрения на беременность или же вы кормите ребенка грудью обратитесь к врачу или фармацевту за советом, прежде чем принимать любое лекарство. Вождение транспортных средств, при применении Pletal®, не противопоказано, однако, может вызвать головокружение. Если вы чувствуете головокружение, после приема таблетки Pletal®,  сообщите об этом врачу или фармацевту. Если вы по ошибке приняли большую дозу Pletal®, немедленно обратитесь к врачу или в вашу местную больницу. Если вы забыли принять Pletal®,  не волнуйтесь, подождите  до следующего приема и примите очередную дозу препарата. Не принимайте двойную дозу Pletal®, если вы  забыли выпить таблетку. Если вы самостоятельно, отменяете себе Pletal®, помните, что это может вызвать обострение вашей болезни. Показанием к прекращению приема Pletal® может быть только возникновение побочных эффектов или аллергии.
В этом случае вам необходимо обратиться к врачу. Возможно, в этом случае  вам придется сдать некоторые анализы, о чем принимает решение ваш лечащий врач. Следующие побочные эффекты были зарегистрированы при применении Pletal®.
Очень часто встречающиеся побочные эффекты (более чем у 1 из каждых 10 человек): головная боль, понос, жидкий  стул.  Часто встречающиеся побочные эффекты  (менее чем  у 1 из каждых 10 человек, но более, чем у 1-го из 100 человек): тахикардия, чрезмерная отрыжка, вздутие (метеоризм), отек лодыжек, отек  лица,  боль в груди,  кожная сыпь, боль в горле, зуд кожи,  насморк (ринит), небольшие кровоизлияния  в кожу,  боли в животе,  общая слабость, дискомфорт в животе (диспепсия),  чувство тяжести в животе, иногда тошнота или рвота. Редко встречающиеся  побочные эффекты (менее чем у 1 из каждых 100 человек, но более, чем у 1 из 1000 человек):  проблемы с кровоснабжением сердца,  головокружение, одышка,  обмороки,  пневмония,  кашель,  тревога, озноб необычные сны, спонтанные кровотечения, аллергические реакции, тенденция к кровотечениям (например желудка, глаз или мышц, носовые кровотечения,  боли при мочеиспускании,  кровь в моче или кале), диабет снижение эритроцитов в крови, гастрит.  Очень редкие побочные эффекты (менее чем у 1 из каждых 1000 человек, но более, чем у 1 из каждых  10000 человек): длительные кровотечения,  увеличение тромбоцитов в крови.

КАК ПРИНИМАТЬ Pletal®.
Всегда принимайте Pletal®  так, как предписал ваш врач. Если Вы не уверены в объективности назначенных вам, доз  перепроверьте это с другим врачом или фармацевтом. Обычная разовая доза Pletal® составляет одна таблетка 100 мг два раза в день (утром и вечером). Эта доза не должна быть уменьшена у  пожилых людей. Pletal® таблетки следует принимать за 30 минут до или через 2 часа после завтрака и ужина. Всегда берите с собой воду для принятия таблеток. Вы можете почувствовать улучшение своего состояния уже в первые 2-3 недели приема Pletal®, однако вы должны помнить, что для получения соответствующего терапевтического эффекта вам может понадобиться и большее колличество  времени  (16 – 24 недели). Pletal® - противопоказан детям.  Если вы приняли большее количество таблеток Pletal® чем предписано врачом, у вас могут появиться симптомы передозировки к которым относятся сильная головная боль, диарея, снижение артериального давления и нарушения ритма сердца. В таком случае Вам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Данная статья скомпилированна на основе материалов содержащихся в официальных справочных руководствах и в свободных интернет ресурсах.

Препарат Плетал купить в Москве, Санкт-Петербурге и других городах России проблематично. Мы готовы помочь купить Плетал по приемлемой цене с доставкой в кратчайшие сроки.

Перед тем как купить Плетал обязательно проконсультируйтесь с врачом!

 

Сделать заказ
Рейтинг@Mail.ru
Copyright © pletal.ru (TRANSFARMA) 2016 Все права защищены